新药研发中的化学和工艺

出版时间：2008-1  出版社：上海华东理工大学  作者：范如霖  页数：228  

内容概要

笔者于过去二十年间在美国大学和药物研究所从事研究工作。书中内容乃选自这些研究课题。全书共分十章。除第一章介绍相关药物研究的分子生化机理而外，其余九章分别就九个课题研讨药物的合成和工艺，全都是笔者亲手工作的总结。这些课题本身均处于当代药物化学研究的前沿。其内容包括新合成路线的设计，不对称合成的分析，既有合成路线的工艺改进，未知物结构的鉴定，乃至研究提案的思考和实施。作者怀着实际需要寻求理论指导，再从解决具体问题向理论讲解提升。每一章中，作者首先介绍课题背景，接着描绘工作展开的曲折历程：从挫折的沮丧、思绪的搏击，到突破的欣喜乃至对于未能完美的遗憾，让读者的求知之心随作者的脉搏共鸣，使研读本书成为一个愉悦的享受，从中获得启发、鼓舞和激励。    本书读者应为优秀的化学和药学系大学生，相关专业的研究生、教师和研究人员。

书籍目录

第一章　绪言——根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药　第一节　人类的ras基因　第二节　癌症之发生与基因的关联　第三节　竞争抑制的构想和初步的研究成果第二章　拟四肽研究中关键中间体的制备——3－乙氧羰基－4－异丙基－苯乙醛　第一节　课题的来历　第二节　过去的和当时的合成路线　第三节　对既有合成路线的检核与第一构想的失败　第四节　第二构想及其实践　第五节　第三步反应的研究——通过金属化　第六节　放大反应，完成任务第三章　拟四肽研究中关键中间体的制备——（R－2－氧噻唑－4－甲基三苯基磷碘化物　第一节　合成路线和潜在的问题　第二节　氨基和巯基的保护——第一步反应　第三节　还原反应——中间体3的制备　第四节　酯化、碘代与成盐　第五节　小结第四章　合成一组噻唑四肽拟似物　第一节　研究的背景——噻吩衍生物的活性非常高　第二节　噻唑类似物——不能“如法炮制”的原因　第三节　Darzens反应　第四节　利用酶拆分对映体　第五节　建构目标分子的策略与实践　第六节　资产盘点和产物的生物活性　第七节　附注：SN2′反应第五章　在苯环上建构半胱氨酸基元　第一节　课题的来历　第二节　初始路线之执行——建构不对称碳，合成中间体8　第三节　初始合成路线之执行——Curtis重排，合成中间体9　第四节　Curtis重排之研究——分步执行　第五节　第二条路线的构想和执行　第六节　第三条路线的构想和试探　第七节　正式执行第三条路线　第八节　目标分子的合成及生物活性　第九节　对映体的图谱与对映体过量第六章　一个专利化合物的合成　第一节　专利报告的混乱，可疑和错误　第二节　作者所执行的合成路线　第三节　实验开始　第四节　引入咪唑的挑战　第五节　两种研究方法　第六节　肯定不同吗？　第七节　究竟谁正确？　第八节　进一步的验证　第九节　专利是正确的，作者错了　第十节　完成任务——作者的贡献　第十一节　五年之后第七章　一个毒血症药物合成的研究——既有合成路线的分析和新路线之设计　第一节　毒血症发病机制简介　第二节　Drug Candidate的来历　第三节　既定合成路线之分析　第四节　作者的构想　第五节　小结第八章　一个毒血症药物合成的研究——新合成路线的执行　第一节　新的左单糖LN4的制备　第二节　新的左单糖LN4与既有的右单糖中间体3之缩合　第三节　新的右单糖RN3的制备及其意义　第四节　新的右单糖与左单糖之缩合　第五节　本研究成果的价值第九章　一个副产物结构的解析　第一节　问题的来历　第二节　初步思考：事实和推理　第三节　往事的启发　第四节　甲基吸收引起注意——COSY　第五节　纸上谈兵，集思广益——原来竟是老问题　第六节　希望所寄——如何证明？　第七节　智慧闪烁——类似物－2　第八节　类似物2的图谱分析——COSY，DEPT, HMQC和HMBC　第九节　结论　第十节　事后的检讨　附录——氯代正丁烷的图谱第十章　根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药——关于内蛋白酶抑制剂的构想和实验　第一节　研究的生化基础　第二节　几种构想　第三节　合成实例三则附录一　常用缩写表附录二　氨基酸及其缩写作者独立或参与出版的著作

章节摘录

第一章 绪言——根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药2001年2月12日，由美、中、英、法、德、日等国科学家组成的研究组与美国塞莱拉公司同时宣布：人类的基因图谱已经全部测定并绘制完成。这是当今科学界的一件大事。有人甚至将其看作为人类生命史上的一个里程碑：2001年之后出生的婴儿，将有望活到一百二十岁。这首先是因为人类对自身基因的了解将逐渐导致药物研究从设计思想到研究方法的深刻变化。据统计，美国推向市场的生物科技新药的数量，在过去的二十年间，大体为一百多个。而科学家预计在未来的三十年中，利用基因重组而开发的新药可能多达三千种。很多现代的疑难重症，都将得到有效的治疗。本书第二至第六章以及第十章的内容中所介绍的，都是有关寻找抗癌新药的课题。而寻找的依据则是人类基因ras的作用机制，虽然当时人们对于人类基因的了解还远不如今日之透彻。第一节人类的ras基因raS是人类基因中的一个大家族，它可被分为三大类，即H-ras，K-ras和N—ras。其编码涉及四类由l88个或l89个氨基酸构成的彼此相关的蛋白质，这些蛋白质终端的四个氨基酸具有特殊的意义，通常将其表达为CXXX或CA1A2X。其中C为半胱氨酸。Ras蛋白的功能，乃在于与调节蛋白鸟嘌呤核苷酸相互作用，对蛋白的合成构成一种“分子开关”（molecularswitch）。它使得正常的蛋白循环于GTP复合态（guanosine_triphosphatecomplexed，鸟苷三磷酸复合态）与GDP复合态（guanosinediphosphatecomplExed，鸟苷二磷酸复合态）两者之间。前者是一种活化状态，蛋白的合成持续；后者是一种非活化态，蛋白的合成休止。为了发挥这样的作用，Ras蛋白必须经过一系列的翻译后加工（posttranslationalprocessing），这主要与其分子终端的四个氨基酸CA1A2X相关，它包括四个步骤，见图1—1。每一步，当然都在酶的催化下发生。第一步，这端基四肽中的半胱氨酸在法尼基转移酶的催化下于其自由巯基上接入法尼基。第二步，在内蛋白酶的催化下发生水解，脱去这四肽中后面的三个氨基酸，使得半胱氨酸的羧基被游离。

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《新药研发中的化学与工艺》由华东理工大学出版社出版。

用户评论 (总计17条)

•   虽然我不是搞药物合成的，但我们在课题设计或项目申报的时候也会碰到同样的问题。同行间的相互经验交流，就是最好的学习方法。本书介绍的都是作者的亲身实践和思考过程，非常具有启发意义。值得药学专业的朋友们一直分享、交流。
•   本人虽然不是药物化学专业，但是，本书和悬疑小说一样深深地吸引了我。本书实现了药物化学的“案例教学”，通过工作中的实际案例，透露一个高效率的药物化学家的思考过程和解决实际问题的程序。对于还在校园里折腾的化学家们来说，是通向工作的一扇窗户。
•   这本书挺开阔眼界的，让读者可以了解到国外制药公司是如何开展工作的，他们的研究人员是怎么工作的（特别是工作量，工作内容，工作平台）。这让国内工作的兄弟姐妹们知道自己与国外先进行列的差别，思考问题角度的差异，从而带给我们很多的启迪和帮助。
  作者当然回避了很多细节，只是从思考问题的角度，工作开展的切入等方面为主要叙述对象。仅仅是这些内容，就足以让我受益颇丰。如果要是能在写得具体些，就更能帮助读者理解作者的工作了。但是这也会带来泄露商业机密的怀疑。
  作者也是个很有意思的人。他能很真诚地与读者分享他在试验中遇到的喜怒哀乐。与一般道貌岸然的学究们著述不同的是，作者不回避自己的错误，与读者一起分析检讨；也不赧于指出自己尚不知道的东西。虽然看起来作者已经出版了第一本专注的时候， 我还没出世，但是读本书的时候， 感觉就是在和一个师兄，一个哥们儿在学校侧门外的小饭店里一起抱怨，一起吹牛，一起信马由缰地讨论白天碰到的麻烦一样，很亲切的。
  把一本很死板的东西，写得像推理悬疑职场小说一样，这还是头一回看到。
  哈哈。
  不过，这本书也让我很抑郁。看到国外实验条件，羡慕得口水横溢。
•   写作者的亲身感受，读来感同身受，受益匪浅，这本书药物合成的新手思路上的启迪
•   希望能出成一个系列。。。新的战例再出几本。。。期待
•   非常不错。给人很好启发，遗憾的是印刷错误太多，许多结构式画错，影响心情。
•   没看。应该可以吧。专业书。
•   好书，师兄推荐看得。以前看过电子版本的，还是觉得应该买一本纸质版的。外国人写的东西就是牛。不像中国书籍，牛人都是自己的学生写的。
•   非常实用的参考书，值得买！
•   写的详细，对科研的思路有一定作用
•   是一本好书，即可以当作有机化学工具书，也可以没事的时候随便翻翻，总之，开卷有益！搞药物合成的人都应该看看！！
•   积累的东西是慢慢来的，通过案例更加直观！
•   本书不错，有些思路可以借鉴
•   这本书很好。虽然有人可能会觉得这本书简单，所引用的均不是学术最前沿的案例。但是如果将自己代入，想想自己在碰到这些问题的时候该如何解决的，就会发现范老先生其实已经是做得相当好了。书中有几处核磁积分不对，但应该是印刷问题，从峰高判断无错。另外，范先生的品德也是令人称赞的。
•   别的不说什么了，看书以后，感觉书讲的内容一般（对我个人来说）！
•   真正的做工艺的可能会比较失望。
•   对于开阔新药研发思路很有帮助！